Калий. Когда, сколько, какой, кому, побочки. Дефицит. Избыток.

Калий Дефицит калия 👁 Прочитали 12 629 человек

А. Радостный, холистический аналитик

Введение

Калий — системообразующий микроэлемент, поскольку это самый  распространённый элемент во внутриклеточном пространстве и третий по распространённости минерал в организме человека после Са и Na.

Калий присутствует во всех органах тела. Это существенный компонент электролитов, поддерживающий баланс минералов в организме. Калий исключительно важен для здоровья клеток.

Для того, чтобы исключить возрастное обезвоживание клеток, калий надо принимать постоянно.

Роль калия в организме

Калий — наиболее распространенный катион во внутриклеточной жидкости, где он играет ключевую роль в поддержании функции клеток, особенно в возбудимых клетках, таких как мышцы и нервы. 

Только 2% калия содержится во внеклеточной жидкости [15].

Концентрация калия в эритроците очень высокая: ~ 140 мг-экв / дл,  по сравнению с 4-5 мг-экв / дл в плазме, тогда как концентрация натрия низкая: ~ 10 мг-экв / дл, по сравнению с ~ 140 мг-экв / дл в плазме [17].

Калий, вероятно, предотвращает возрастное обезвоживание клеток!

Высокий уровень K очень благоприятствует устойчивому клеточному набуханию. Однако при высоком натрии и низком калии вызванное котранспортером клеточное набухание будет ограниченным и, вероятно, приведет к усадке клеток [18].

Интересно и даже удивительно, что более высокое потребление калия лучше способствует снижению веса, чем уменьшение калорийности питания и ограничение потребления сахара [34].

ПОДПИСКА НА СВЕЖИЕ НАУЧНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ  
ДЛЯ ПРОДЛЕНИЯ ВАШЕЙ ЖИЗНИ.

Гомеостаз калия

По скорости обмена калия между клеткой и внеклеточной жидкостью ор­ганы делятся на три группы: почки, легкие, кишечник > печень, селезенка, мышцы > эритро­циты, ткань мозга, кости [29].

В организме нет физиологических механизмов для удержания калия. Он постоянно выводится с мочой.

Но, видимо, до определённых пределов. В работе [33] изучалась зависимость концентрации ионов натрия (PNa) и калия (PK) в сыворотке крови от влияния экстремальных факторов. Удивительно, но независимо от исходных значений К+, во всех случаях концентрация K+ снижалась до одного и того же значения — 3.92 ± 0.02 ммоль/л.

Это очень интересный результат, хотя причины остаются неясными.

Экскреция* калия почками имеет циркадный ритм и характеризуется пиком в дневное время, она не зависит от приема пищи и воды, гормональной активности, концентрации калия в плазме, экскреции других ионов [30].

85% процентов калия, потребляемого с пищей, всасывается и 80-90% из них выводится с мочой [12]. 

Поэтому надо постоянно потреблять калий.

____________

* Экскре́ция — это процесс освобождения тела от конечных продуктов метаболизма — экскрементов.

Дефицит калия

Низкий уровень калия связан с повышенным риском диабета, высоким кровяным давлением, сердечными заболеваниями, инсультом, неалкогольной жировой болезнью печени и др.

Дефицит К в значительной степени связан с метаболическим синдромом [25].

Потеря внутриклеточного калия является биохимическим признаком болезни Альцгеймера [26].

Гипокалиемия также может быть вызвана синдромом возобновления питания после голодания из-за движения калия в клетки.

Скрытый дефицит калия, видимо, очень распространён — только 3% американцев имеют адекватное потребление [2].  

Избыток калия

Возможные причины:

• Прием калийсберегающих препаратов, ингибиторов АПФ.
• Острая почечная недостаточность.
• Дегидратация.
• Диабетический кетоацидоз.
• Гипоальдестеронизм.
• Повышенный распад клеток и тканей (внутрисосудистый гемолиз, длительное голодание, судороги, тяжелые травмы, глубокие ожоги, разрушение опухолевых клеток).

Старение и калий

С возрастом уменьшается количество ионов калия в крови [33]:

Возрастное обезвоживание человека в значительной мере связано с потерей внутриклеточного калия.

Низкий уровень калия приводит к высокому содержанию внутриклеточного кальция. Более высокий уровень кальция в клетках вызывает аутофагию (внутриклеточная система деградации), которая, в свою очередь, приводит к кальцификации [16].

Токсичность калия

Не токсичен.

Нет никаких доказательств того, что высокое потребление калия вызывает гиперкалиемию у взрослых с нормальной функцией почек или другие побочные эффекты. Поэтому UL (верхний уровень потребления) для калия не установлен [26].

Взаимодействие калия

 Уменьшают аборбцию калия

Избыточное потребление кофе, сахара, алкоголя, препараты кортизона, слабительные, колхицин, стрессы, натрий, цезий, рубидий, таллий [1].

Способствуют абсорбции калия

Магний, витамин В6, натрий, антибиотик неомицин [1].

Углеводистая еда: после приема пищи, содержащей K ⁺ , плазменный инсулин предотвращает чрезмерное повышение уровня K ⁺ в плазме за счет быстрого стимулирования клеточного поглощения K ⁺  с помощью Na ⁺ насосов [31].

Калий изменяет абсорбцию

При дефиците в пище калия и натрия увеличивается содержание лития в организме [1].

Взаимодействие калия с лекарствами

См. Здесь.

Приём добавок калия

Повышение уровня калия в плазме на 0,2—0,4 ммоль/л за счет улучшения потребления калия значительно снизило артериальное давление [4].

Добавление KCl в течение 4 недель приводило к значительному снижению САД в ночное время по сравнению с плацебо [6].

Приём KCl или цитрата калия в течение шести недель (30 ммоль ^-1 = 1,2 г калия) не изменил плазму [K ⁺ ], но значительно снизил артериальное давление [32].

Добавка калия оказывает блокирующее влияние на выработку IL-17A в Т-лимфоцитах, вызванную солевой нагрузкой (Интерлейкин -17A тесно связан с аутоиммунными и воспалительными заболеваниями) [7].

Добавление калия к еде с высоким содержанием соли ослабляет вызванное натрием снижение функции эндотелия после приема пищи [8].

Мета-анализ 11 проспективных исследований потребления калия, инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний с участием ∼250 000 человек показал сильную связь — уменьшение риска инсульта на 21% при каждом увеличении на 1,64 г / день (42 ммоль / день) потребление калия и тенденцию к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний [20].

Преимущества повышенного калия и пониженного натрия являются субаддитивными, что означает, что люди, потребляющие большое количество натрия, могут особенно выиграть от увеличения потребления калия [2]. Простыми словами: если Вы едите много соли, то добавки калия Вам особенно помогут.

Какой калий нам нужен

Во фруктах и ​​овощах встречается фосфат калия, сульфат, цитрат и другие, но не хлорид калия [26].

Йодид калия — это форма минерального йода, а не калия.

Мною найдено небольшое количество исследований конкретных форм калия:

Вывод. На основании этих скудных данных я выбираю бикарбонат калия.

Начальная доза — 3 г  чистого калия в день с последующей корректировкой по результатам анализов крови и ногтей.

Сколько калия нам нужно

В пище

Совет по продовольствию и питанию Института медицины США установил рекомендуемые адекватные дозы (AI) калия в дозе 4700 мг / день [14]. Эта доза включает в себя пищу.

Предполагается, что потребление на этом уровне обеспечивает  адекватность питания; устанавливается, когда доказательств недостаточно для разработки RDA (рекомендуемое дневное потребление).

В воде

Всех из всей группы жизненно важных катионов калий растворяется в воде наиболее активно:  калий > натрий  > кальций >  магний [28].

Поступление калия в орга­низм с питьевой водой происходит в ионной форме, тогда как с продуктами питания — в свя­занной форме [28].

В воде калий может образовывать мине­ральные соли: бикарбонат (КНСОз), хлорид (КС1), иногда сульфат (К2SO4) [28].

Есть мнение [28], что гигиенический оптимум концентрации иона калия в питьевой воде составляет 1–5 мг/дм3, концентрация К+, вызывающая функциональное напряжение механизмов регуляции этого катиона, – 50 мг/дм3; а диапазон допустимой гигиенической нормы калия в питьевой воде такой: 0,8–12,5 мг/дм3.

Добавки калия

Обратите внимание, что большинство производителей из США ограничивают количество  чистого калия в своих продуктах очень маленькой дозой — 99 мг (что составляет всего лишь около 3% от AI) из-за указаний FDA.

FDA постановило [27], что некоторые пероральные лекарственные препараты, которые содержат хлорид калия в количестве ≥100 мг чистого калия, потенциально небезопасны, поскольку они возможно связаны с поражением тонкой кишки.

Хотя предупреждение содержит ссылки на препараты калиевой соли с энтеросолюбильным покрытием, оно применяется к любой капсуле или таблетке с покрытием из калиевой соли, предназначенной для перорального приема без предварительного разбавления достаточным объемом жидкости для предотвращения повреждения желудочно-кишечного тракта.

Поэтому  FDA требует, чтобы соли калия, содержащие ≥ 100 мг калия на таблетку, были помечены предупреждением о возможном поражении тонкой кишки, а такая надпись явно не понравится потребителям.

Вот поэтому американские таблетки и пилюли (не все) содержат так вопиюще мало калия.

Однако 99 мл мг калия это очень мало!

Шесть месяцев приема цитрата калия при 0, 60 или 90 ммоль / день у 52 мужчин и женщин показали, что для значительного улучшения баланса калия требуется не менее 90 ммоль / день [2].

1 ммоль калия = 39,1 мг калия

90*39,1= 3500 мг калия = 3,5 г К в день — почти AI (см. выше) = 35 таблеток по 99 мг в день.

А уменьшение риска инсульта на 21%  происходит при каждом увеличении потребления калия на 1,64 г / день (42 ммоль / день)  [20] = 17 таблеток по 99 мг в день.

Россия.

В России пользуются справочником лекарственных средств «Видаль»:

«Суточная доза для приема внутрь соответствует 50-100 мэкв калия (2—4 г), разовая доза – 25—50 мэкв калия (1—2 г); частота приема и длительность применения зависят от показаний.»  Эти цифры явно ближе к реальности.

Как мы уже видели, для реального улучшения статуса калия надо принимать примерно 3,5 г в день.

Исходя из вышеизложенного,  я выбираю приём 3 г в день с последующей корректировкой по результатам анализов крови и ногтей.

Калий безопасен: UL (верхний уровень потребления) для калия не установлен [26]. Хроническое употребление больших доз калиевых добавок (например, до 15 600 мг в течение 5 дней) у здоровых людей может увеличить уровень калия в плазме, но не выше нормального диапазона [14].

К счастью, имеются американские производители, выпускающие бикарбонат калия в адекватных дозах.

А цитрат калия можно купить в порошке и отмерять его по потребности.

ПОДПИСКА НА НАУЧНЫЕ НОВОСТИ О МИНЕРАЛАХ И ВИТАМИНАХ.

Фармакокинетика калия у людей необычна

Период полувыведения калия, принимаемого внутрь, включая бикарбонат калия, не определяется в классическом смысле из-за его уникальной фармакокинетики. После приема внутрь калий быстро всасывается, а затем активно перераспределяется между внеклеточным и внутриклеточным пространством, при этом большая его часть секвестрируется в мышцах и печени. В медицинской литературе утверждается: «У здоровых людей при всасывании калия из кишечника наблюдается незначительное повышение уровня калия в плазме вследствие его экскреции почками и секвестрации печенью и мышцами»  [35].

Почечная экскреция является основным путём выведения, и почки способны эффективно выводить большие количества калия. «Здоровые почки обладают высокой способностью выводить калий, и в нормальных условиях большинство людей могут потреблять очень большие количества калия (400 ммоль в сутки и более) без клинически значимой гиперкалиемии». Фармакокинетика дополнительно осложняется циркадными ритмами и механизмами прямой связи, которые усиливают калийурез после перорального приёма, независимо от концентрации калия в плазме [35].

Исследования фармакокинетического моделирования подтверждают, что «усреднённый по времени почечный клиренс экзодозы K(+) составляет около 200 мл/мин в дневное время и значительно снижается около полуночи. Циркадный ритм и отсроченный гомеостатический контроль калия делают фармакокинетику экзодозы K(+) зависимой от времени. Влияние этих эндогенных факторов контроля делает фармакокинетику экзодозы K(+) необычной» [36].

Иными словами, классический период полувыведения перорального калия не может быть выявлен, поскольку уровень калия в плазме строго регулируется быстрым перераспределением и почечной экскрецией, а гомеостатические механизмы поддерживают уровень калия в плазме в узких пределах, несмотря на значительные колебания потребления [35—36].

Таким образом, нешаблонная фармакокинетика калия примерно такая:

1. Ранняя фаза (α):

   • T1/2α​≈ 1.5–2 ч (быстрое перераспределение в клетки под действием алкалоза).

2. Почечная элиминация (β):

   • $\approx$ 4–6 ч у лиц с сохранной функцией почек.

Когда принимать калий

В одном небольшом исследовании было показано, что прием калия (хлорид калия (96 мэкв / день) приводит к значительному улучшению качества сна [19].  

Любопытно, что в эритроцитах количество калия растёт днем и уменьшается ночью. Исследователи выдвигают гипотезу, что с этим может быть связана большая частота сердечных приступов в утренние часы [20].

Таким образом, желательно принимать калий несколько раз в день, последний раз перед сном.

Днём принимать во время еды, особенно, если она углеводистая.

Оптимальный уровень калия

Имеется небольшое количество работ, в которых исследовался уровень калия в специфических условиях.

В работе [22] изучалось соотношение сывороточного калия с долгосрочными результатами у пациентов с острым инфарктом миокарда. Выяснилось, что долгосрочная смертность была самой низкой при уровне калия от 3,5 — 4,0 мэкв/л, при том как общая смертность была ниже у пациентов в диапазоне 3,5—4,5 ммоль/л.

Исследуя уровень калия и долговременную смертность при остром коронарном синдроме авторы работы [24] пришли к выводу, что наименьшие риски будут в этом-же диапазоне 3,5—4,5 ммоль/л.

Калий играет ключевую роль в нормальной функции миокарда, поэтому эти цифры значимы для нас.

Из анализа 45 тысяч (!) пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 30 лет и старше выяснилось, что уровни калия вне интервала 4,1–4,7 ммоль/л были связаны с повышенным риском смертности у пациентов с артериальной гипертензией [23].

К аналогичным результатам пришли авторы работы [26], причём как в отношении смертности от всех причин, так и применительно к смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов на диализе: самые низкие показатели смертности наблюдались при уровне калия 4–4,5 ммоль/л (см. рис.).

Таким образом, исходя из всего этого, надо стремиться к уровню калия в крови около 4—4,5 ммоль/л.

Важно отметить, что именно такой уровень калия типичен для оптимального возраста (6 лет) — см. рис. выше.

Хотя уровень калия в крови может служить некоторым показателем статуса калия, он часто плохо коррелирует с запасами калия в тканях [26], поэтому необходимо также проверять уровень калия в волосах или ногтях.

Контроль уровня калия

Содержание в крови: 4—4,5 ммоль/л.

Содержание в ногтях, волосах: в пределах референсных значений, ближе к середине.

Уровень натрия к калию в моче < 1 [5].

Что делать

Сдайте анализ крови на калий.

Если содержание калия в крови менее 4 ммоль/л, принимайте препараты калия, а также исследуйте, как конкретные препараты влияют на уровень К лично у Вас.

Терапевтическая цель: добиться и поддерживать уровень калия в крови возле 4,2 ммоль/л, уровень калия в волосах или ногтях должен быть не менее, чем в середине нормального диапазона.

Итого

Для того, чтобы исключить возрастное обезвоживание клеток, калий надо принимать постоянно.

Надо достичь уровень калия в крови 4—4,5 ммоль/л.

Принимать калий утром, днём и перед сном. Вместе с магнием, витамином В6. Запивать стаканом воды, а ещё лучше — растворить в воде.

• Магний для продления жизни.
• Цинк для продления жизни.
• Q10 для продления жизни.
• Как достичь оптимального уровня индекса Омега-3.
• Витамин B12: инструкция по администрированию в целях продления жизни. 
• Железо для продления жизни
• Пси-защита мозга от возрастных изменений.

Также читайте другие рекомендации
в целях омоложения, долголетия,
укрепления здоровья и счастья

Литература

1. Авцын А. П. и др. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. — М.: Медицина, 1991, 496 с.
2. Weaver CM. Potassium and health // Adv Nutr. 2013 May 1;4(3):368S-77S. doi: 10.3945/an.112.003533.
3. Macdonald-Clarke C. at al. Bioavailability of potassium from potatoes and potassium gluconate: a randomized dose response trial. // Am J Clin Nutr. 2016 Aug;104(2):346-53. doi: 10.3945/ajcn.115.127225.
4. Farapti, Sayogo S, Siregar P Plasma Potassium Levels in Healthy Prehypertension Subjects and the Role of A High Potassium Drink. Curr Hypertens Rev. 2017;13(1):65-70. doi: 10.2174/1573402113666170224112334.
5. Iwahori T. at al. Effectiveness of a Self-monitoring Device for Urinary Sodium-to-Potassium Ratio on Dietary Improvement in Free-Living Adults: a Randomized Controlled Trial. // J Epidemiol. 2018 Jan 5;28(1):41-47. doi: 10.2188/jea.JE20160144. Epub 2017 Oct 25.
6. Vongpatanasin W. Effects of Potassium Magnesium Citrate Supplementation on 24-Hour Ambulatory Blood Pressure and Oxidative Stress Marker in Prehypertensive and Hypertensive Subjects // Am J Cardiol. 2016 Sep 15;118(6):849-853. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.06.041. Epub 2016 Jun 28.
7. Wen W., at al. Potassium supplementation inhibits IL-17A production induced by salt loading in human T lymphocytes via p38/MAPK-SGK1 pathway //Exp Mol Pathol. 2016 Jun;100(3):370-7. doi: 10.1016/j.yexmp.2016.03.009. Epub 2016 Mar 25.
8. Blanch N Effect of sodium and potassium supplementation on vascular and endothelial function: a randomized controlled trial //Am J Clin Nutr. 2015 May;101(5):939-46. doi: 10.3945/ajcn.114.105197. Epub 2015 Mar 18.
9. Basiri A The tolerability of Potassium Citrate Tablet in patients with intolerance to Potassium Citrate Powder form // Urol J.2018 Jan 23;15(1):16-20. doi: 10.22037/uj.v15i1.4356.
10. Bosutti A Whey protein with potassium bicarbonate supplement attenuates the reduction in muscle oxidative capacity during 19 days of bed rest //J Appl Physiol (1985). 2016 Oct 1;121(4):838-848. doi: 10.1152/japplphysiol.00936.2015. Epub 2016 Aug 11.
11. Granchi D. at al. Potassium Citrate Supplementation Decreases the Biochemical Markers of Bone Loss in a Group of Osteopenic Women: The Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Study // Nutrients. 2018 Sep 12;10(9). pii: E1293. doi: 10.3390/nu10091293.
12. Zhu, K.; Devine, A.; Prince, R. The effects of high potassium consumption on bone mineral density in a prospective cohort study of elderly postmenopausal women. Osteoporosis Int.2009, 20, 335–340.
13. Dawson-Hughes B. Potassium Bicarbonate Supplementation Lowers Bone Turnover and Calcium Excretion in Older Men and Women: A Randomized Dose-Finding Trial //J Bone Miner Res. 2015 Nov;30(11):2103-11. doi: 10.1002/jbmr.2554. Epub 2015 Jul 28.
14. Panel on Dietary Reference Intakes for Electrolytes and Water; Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes; Food and Nutrition Board; Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Water, Potassium, Sodium, Chloride, and Sulfate; The National Academies Press: Washington, DC, USA, 2005.
15. Michael S. Stone, at al. Potassium Intake, Bioavailability, Hypertension, and Glucose Control // Nutrients 2016, 8(7), 444; https://doi.org/10.3390/nu8070444
16. Yong Sun, at al. Dietary potassium regulates vascular calcification and arterial stiffness // JCI Insight. 2017;2(19):e94920. 
17. Gallagher, P. G. (2017). Disorders of erythrocyte hydration. Blood, 130(25), 2699–2708. 
18. Annette B. Steffensen, at all Cotransporter-mediated water transport underlying cerebrospinal fluid formation // Nature Communications, volume 9, 2167 (2018).
19. Drennan MD, at al. Potassium affects actigraph-identified sleep //Sleep. 1991 Aug;14(4):357-60.
20. Elia L, Barba G, Cappuccio FP, Strazzullo P. Potassium intake, stroke, and cardiovascular disease. A meta-analysis of prospective studies. J Am Coll Cardiol. 2011;57:1210–9 
21. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med. 1990;322:1561–6 [PubMed] [Google Scholar]
22. Choi JS at al. Relation of serum potassium level to long-term outcomes in patients with acute myocardial infarction // Am J Cardiol. 2014 Apr 15;113(8):1285-90. doi: 10.1016/j.amjcard.2014.01.402. Epub 2014 Jan 31.
23. Krogager ML at al. Short-term mortality risk of serum potassium levels in hypertension: a retrospective analysis of nationwide registry data // Eur Heart J. 2017 Jan 7;38(2):104-112. doi: 10.1093/eurheartj/ehw129.
24. Peng Y. at al. Relation between admission serum potassium levels and long-term mortality in acute coronary syndrome // Intern Emerg Med. 2015 Dec;10(8):927-35. doi: 10.1007/s11739-015-1253-1. Epub 2015 May 19.
25. Sun K., at al. Serum potassium level is associated with metabolic syndrome: a population-based study // Clin Nutr. 2014 Jun;33(3):521-7. doi: 10.1016/j.clnu.2013.07.010. Epub 2013 Jul 17.
26. National Institutes of Health (NIH). Potassium. Fact Sheet for Health Professionals. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Potassium-HealthProfessional/
27. U.S. Food and Drug Administration. Code of Federal Regulations Title 21. 21CFR201.306. Potassium salt preparations intended for oral ingestion by manexternal link disclaimer. 2017.
28. Айзман Р. И. и др. Физиолого-гигиеническое обоснование нормы калия в питьевой воде: научно-практическое значение // Вестник Новосибирского государственного педагогического университета, 2018, № 5, С. 266-284. 
29. Rodan A. R. Potassium: Friend or Foe? // Pediatric Nephrology. — 2017. — Vol. 32, Issue 7. — P. 1109-1121. 
30. Айзман Р.И. Онтогенез почечной функции и водно-солевого обмена у человека. Новосибирск: Изд-во НГПУ, 1991; 53.
31. McKenna MJ, Gissel H, Clausen T. Effects of electrical stimulation and insulin on Na⁺-K⁺-ATPase ([³H]ouabain binding) in rat skeletal muscle. J. Physiol. 2003;547:567–80.
32.  Juurlink DN, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N. Engl. J. Med. 2004;351:543–51. 
33. Ю. В. Наточин, Д. В. Голосова, И. Г. Каюков КОНСТАНТЫ КОНЦЕНТРАЦИИ КАЛИЯ И НАТРИЯ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ – ПОИСК ФАКТОРОВ РЕГУЛЯЦИИ // ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2018, том 44, № 4, с. 67–73
34. Tal, B.; Sack, J.; Yaron, M.; Shefer, G.; Buch, A.; Ben Haim, L.; Marcus, Y.; Shenkerman, G.; Sofer, Y.; Shefer, L.; Margaliot, M.; Stern, N. Increment in Dietary Potassium Predicts Weight Loss in the Treatment of the Metabolic Syndrome. Nutrients 2019, 11, 1256.
35. Gumz ML, Rabinowitz L, Wingo CS. An Integrated View of Potassium Homeostasis. The New England Journal of Medicine. 2015;373(1):60-72. doi:10.1056/NEJMra1313341.
36. Hinderling PH. The Pharmacokinetics of Potassium in Humans Is Unusual. Journal of Clinical Pharmacology. 2016;56(10):1212-20. doi:10.1002/jcph.713.