Фолиевая кислота. Когда, сколько, какую, кому, побочки. Как долго. Дефицит. Избыток.

Фолиевая кислота. Витамин B9. Витамин В9. Когда принимать фолиевую кислоту, сколько принимать фолиевой кислоты, какую фолиевую кислоту принимать, кому принимать фолиевую кислоту, побочки фолиевой кислоты. Побочные эффекты фолиевой кислоты. Дефицит фолиевой кислоты. Избыток фолиевой кислоты. Фолиевая кислота повышена. Фолиевая кислота понижена.

А. Радостный, NewsForLife.info

Фолиевая кислота

• Сокращения
• Введение
• Роль фолиевой кислоты в организме
• Метаболизм фолиевой кислоты
• Какую фолиевую кислоту принимать
  • Аптечная фолиевая кислота (синтетическая)
  • Метилфолат (5-MTHF)
  • Метилфолат кальция (метафолин)
  • Метилфолат натрия
  • Фолиновая кислота
• Фолиевая кислота в анализах крови
• Дефицит фолиевой кислоты и его последствия (фолиевая кислота понижена)
• Избыток фолиевой кислоты и его последствия (фолиевая кислота повышена)
• Влияние фолиевой кислоты на функции мозга
• Безопасность и токсичность фолиевой кислоты
• Взаимодействие фолиевой кислоты
• Оптимальный уровень фолиевой кислоты
• Фолиевая кислота и рак
• Что даёт приём фолиевой кислоты
• Фолиевая кислота и гомоцистеин
• Побочные эффекты приёма фолиевой кислоты
• Риски от приёма фолиевой кислоты
• Контроль статуса фолиевой кислоты в организме
• Краткое «итого»
• Протокол оптимизации уровня фолиевой кислоты
• Литература

Сокращения

ФК — фолиевая кислота;

СинФК — синтетическая ФК;

НемФК — неметаболизированная ФК;

ТГФ — тетрагидрофолат — активная форма ФК.

Введение

Фолиевая кислота (ФК) представляет собой небольшую молекулу, также широко известную как витамин B9.

В действительности витамин B9 — это целый ансамбль фолатов, а аптечная фолиевая кислота — лишь очищенная синтетическая форма витамина B9, но в повседневной практике фолиевая кислота и витамин В9 в большинстве случаев используются взаимозаменяемо.

В этом тексте мы, как правило, будем понимать под фолиевой кислотой всю совокупность фолатов, т.е. витамин B9. Исключения, относящиеся к синтетической ФК, будут подчёркиваться специально.

Поскольку организм человека не может продуцировать фолиевую кислоту, то жизненно необходимо обеспечить достаточное её количество из пищи и БАДов.

Продукты с естественным высоким содержанием ФК включают тёмно-зелёные листовые овощи (что отражено даже в названии: folium — лист по латыни), арахис, спаржу, фрукты, бобы, дрожжи, грибы, морепродукты, яйца, молочные продукты, печень и почки животных и др.

Фолиевая кислота кроме того широко доступна в виде добавок и часто продаётся в комбинации с другими витаминами группы В.

Роль фолиевой кислоты в организме

Фолиевая кислота нужна Вашему любимому телу для производства ДНК и РНК, а также для правильного действия аминокислот, потребных для деления клеток [1].

Одной из важнейших фолат-зависимых реакций является превращение гомоцистеина в метионин.

Метаболизм фолиевой кислоты

Все биологические функции фолиевой кислоты выполняет тетрагидрофолат (ТГФ) и его метилированные производные. Следовательно, фолиевая кислота должна быть сначала восстановлена ​​до ТГФ.

Биологическая активность ФК в организме зависит от действия дигидрофолатредуктазы в печени, которая превращает фолат в ТГФ.

Какую фолиевую кислоту принимать

В действительности под словосочетанием «фолиевая кислота» понимают несколько весьма отличающихся субстратов.

Аптечная фолиевая кислота (синтетическая)

В соседней аптеке Вы можете недорого купить препарат в таблетках, который называется «фолиевая кислота». Её формула C₁₉H₁₉N₇O₆.

Эта ФК производится посредством химического синтеза и, в отличие от природных фолатов, она не очень-то «родная» для нашего организма. Телу приходится немало потрудиться, чтобы переделать её в усваиваемую форму. При этом образуются разные «шлаки», не очень полезные для здоровья. Но фишка здесь в том, что у некоторых людей таких шлаков не много, а у других людей или в избытке, или тело вообще не желает иметь дело с синтезированной ФК. Это Вы можете выяснить с помощью генетического анализа.

Но даже у тех счастливчиков, тело которых справляется с синтетической фолиевой кислотой, побочные продукты, шлаки, могут вызвать неприятные последствия.

Так что синтетическая ФК — не самый оптимальный выбор.

Метилфолат (5-MTHF)

Метилфолат — самая биологически активная форма витамина B9.

Именно эта форма используется на клеточном уровне для репродукции ДНК, в процессе метаболизма фолатов, в цикле преобразования гомоцистеина в метионин, в цистеиновом цикле. Она может проникать через гематоэнцефалический барьер [18].

Важно, что 5-MTHF — преобладающая форма природного фолиевой кислоты в пище [38]. После употребления еды, содержащей фолаты, несколько моноглутаматных форм фолиевой кислоты проникают через слизистую оболочку кишечника и превращаются в 5-MTHF, который обычно является единственной формой фолиевой кислоты, попадающей в кровоток человека [39].

В продаже имеются многочисленные пищевые добавки, содержащие 5-MTHF, восстановленную форму фолиевой кислоты.

Многие миллионы людей (не менее 10% европеоидов) имеют т.н. дефект в фолатном цикле, полиморфизм MTHFR — нарушенную способность превращать фолиевую кислоту в ею активную форму, 5-MTHF.

Если Вы из этой группы, то для нас с Вами считается более полезным принимать метилфолат 5-MTHF или другие активные формы ФК (они описаны ниже).

Использование 5-MTHF вместо СинФК снижает возможность маскировки гематологических симптомов дефицита витамина B12, уменьшает взаимодействие с препаратами, ингибирующими дигидрофолатредуктазу, и устраняет метаболические дефекты, вызванные полиморфизмом метилентетрагидрофолатредуктазы [34].

Исходя из Принципа разумной предосторожности, я считаю, что для всех лучше принимать активную, а не синтетическую форму ФК, чтобы избежать наличия в кровотоке неметаболизированной фолиевой кислоты.

Ну да, она существенно дороже. Но ведь не дороже Вашего здоровья.

То, чего Вы не знали о метилфолате

5-метилтетрагидрофолат (5-MTHF), который имеется в продаже и используется в добавках, производится синтетическим путём и содержит два изомера: биологически активный (6S) и биологически неактивный (6R) [42]. А все существующие в природе восстановленные фолаты представлены формой (6S). Пассивный изомер (6R) полностью лишён какой-либо биологической функции.

Было установлено, что комбинация из двух изомеров терапевтически не оказывала никакого явно вредного воздействия, но, понятное дело, невозможно абсолютно точно предсказать, что данный диастереомер не будет взаимодействовать ни с одной из биологических систем [43].

К чему это я?

А к тому, что покупая широко ныне рекламируемый активный 5-MTHF, Вы должны понимать, что в нём только половина «активности», а вторая половина — балласт.

И в продаже наличествуют другие активные формы ФК (о них далее). Так что у Вас есть выбор 🙂 .

Метилфолат кальция (метафолин)

L-метилфолат кальция (L-5-MTHF-Ca, (6S) 5-метилтетрагидрофолат кальция, кальциевая соль L-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты, C₂₀H₂₃CaN₇O₆) являет собой достойную альтернативу 5-MTHF, это ещё один источник активной фолиевой кислоты, который Вы можете успешно использовать.

Единственное различие между метафолином и вышеописанным 5-MTHF — дополнительный ион кальция.

Приём метилфолата кальция приводит к заметно более высокому уровню фолиевой кислоты в эритроцитах и ​​фолиевой кислоты в сыворотке по сравнению с концентрациями, полученными после приёма СинФК [44, 45].

5-Метилтетрагидрофолат кальция способен непосредственно проникать через гематоэнцефалический барьер без дополнительного метаболизма [44].

Результаты исследования [38] на модельных животных продемонстрировали превосходный профиль безопасности L-5-MTHF-Ca. Не было отмечено эффектов, связанных с лечением, при любом уровне дозы.

У людей приём L-5-MTHF-Ca в суточной дозе до 15 мг в течение 12 месяцев у пациентов 18—65 лет не обнаружил различий в побочных эффектах по сравнению с группой плацебо [40].

Точно так же пациенты с гипергомоцистеинемией, получавшие ежедневные дозы 15 мг L-5-MTHF-Ca в течение 2 месяцев или 15 мг L-5-MTHF-Ca по циклической программе в течение 2 лет (1 месяц терапии с последующим 2-месячным отменой), не сообщали о каких-либо побочных эффектах или особых жалобах, связанных с добавкой L-5-MTHF-Ca [38].

Европейское управление по безопасности пищевых продуктов сделало вывод о том, что L-метилфолат кальция не является генотоксичным и что субхронические исследования и исследования эмбриотоксичности / тератогенности на крысах не выявили каких-либо побочных эффектов вплоть до самых высоких исследованных доз. Группа сочла, что никаких дополнительных токсикологических исследований этого источника питательных веществ не требуется [41].

Производители утверждают (во всяком случае, так написано на этикетках), что они предлагают фолат в виде соли кальция (6S)-5-метилтетрагидрофолата. Т.е. чистую, активную форму (6S).

Метилфолат натрия

Также используются названия: (6S)-5-метил-ТГФ-Na, Аркофолин®, мононатриевая соль (6S)-5-метил-ТГФ.

Исследования показали, что эта соль фолиевой кислоты обладает отменной биодоступностью: увеличение концентрации (6S)-5-метил-ТГФ в плазме было значительно выше после приёма метилфолата натрия, чем после приёма синтетической фолиевой кислоты [44].

Метилфолат натрия не вызывал увеличения концентрации неметаболизированной фолиевой кислоты в плазме [44].

Этот вариант активной ФК зарегистрирован под торговой маркой Arcofolin®.

Фолиновая кислота

Фолиновая кислота (фолиниевая кислота, (6S) 5-метилтетрагидрофолата калинат, C₂₀H₂₁CaN₇O₇) — это форма фолиевой кислоты, которая не требует активации дигидрофолатредуктазой для того, чтобы быть полезной для организма. Поэтому на её функцию как витамина не влияют препараты, ингибирующие этот фермент, такие как метотрекс [34].

Она естественным образом содержится в продуктах питания, а в клинической практике широко известна как лейковерин.

Повышенный уровень фолиновой кислоты потенцирует цитотоксические эффекты фторурацила в клетке. Это открытие произвело революцию в лечении нескольких видов рака, в первую очередь колоректального [35].

Фолиновая кислота снижает уровень гомоцистеина в плазме [35].

Отмечается, что фолиновая кислота в конечном итоге играет решающую роль в нормальном метаболизме и регуляции генов [34, 35].

По цене она дороже синтетической ФК, но существенно дешевле 5-MTHF.

Фолиевая кислота в анализах крови

Обычно это фолат, т.е. совокупность солей фолиевой кислоты, содержащихся в крови (сыворотке).

Дефицит фолиевой кислоты и его последствия (фолиевая кислота понижена)

Дефицит фолата связан с неврологическими, онкологическими, сердечно-сосудистыми заболеваниями, остеопорозом и прочими неблагоприятными для Вас последствиями.

При недостатке в организме фолиевой кислоты (а также железа и витамина B12) нарушается гемопоэз (кроветворение) — процесс образования и развития клеток крови. В итоге недостаточное потребление фолатов может привести к особому типу анемии, при которой эритроциты становятся аномально большими [15].

Хорошо задокументировано, что низкий уровень фолатов во время беременности является фактором риска развития дефектов нервной трубки.

Отмечается связь между пониженным уровнем фолиевой кислоты в крови и воспалительным заболеванием кишечника [28].

Удивительно, но метаанализ [12] показал, что дефицит ФК тесно связан с эректильной дисфункцией и степень дефицита ФК может отражать тяжесть эректильной дисфункции. Причём эта связь более выражена в младшей возрастной группе.

В целом, дефицит фолиевой кислоты прочно ассоциируется с повышенной смертностью [2].

Избыток фолиевой кислоты и его последствия (фолиевая кислота повышена)

Нет отчётливых доказательств явно выраженного вреда от избытка фолиевой кислоты в крови. Вероятно потому, что витамин В9 является водорастворимым и его излишек в здоровом организме выводится с мочой.

Тем не менее, некоторые исследования вроде бы показывают условно-онкогенный потенциал ФК, а точнее, дополнительного приёма синтетической ФК, в случая, когда в анамнезе имеется онкология. Подробнее об этом далее.

Избыток фолиевой кислоты способен маскировать дефицит витамина В12.

Влияние фолиевой кислоты на функции мозга

Фактический или даже функциональный (!) дефицит фолата с сопутствующим снижением синтеза пурина / пиримидина и геномных и негеномных реакций метилирования в ткани головного мозга приводит к снижению стабильности и репарации ДНК, а экспрессия / транскрипция генов, которая может препятствовать дифференцировке и репарации нейронов, способствует атрофии гиппокампа, демиелинизации и нарушению целостности мембранных фосфолипидов, нарушающих распространение потенциалов действия [46].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемое исследовании [33] волонтёры (50—70 лет, с повышенным уровнем гомоцистеина в плазме и нормальным уровнем витамина B12 в сыворотке) принимали перорально по 800 мг синтетической фолиевой кислоты или плацебо в течение 3 лет. Выяснилось, что скорость обработки информации и сенсомоторная скорость были значительно лучше при приёме ФК, чем в группе плацебо.

По данным исследователей, у мужчин и женщин в возрасте 50—70 лет, регулярно принимающих ФК, мозг был примерно на пять лент «моложе», чем у их паспортных ровесников, не принимающих ФК.

Другие способы сохранить молодость мозга

Безопасность и токсичность фолиевой кислоты

Экспертной группе по фолиевой кислоте [30] ничего не известно о каких-либо токсических или аномальных эффектах циркулирующей фолиевой кислоты. Фолиевая кислота добавлялась в пищевые добавки в течение многих лет и в больших количествах в Соединённых Штатах, без каких-либо явных побочных эффектов [30].

Взаимодействие фолиевой кислоты

Происходит сложное взаимодействие между фолиевой кислотой, витамином B₁₂ и железом.

Дефицит фолиевой кислоты и/или витамина B₁₂ может маскировать недостаток железа.

Дефицит кобаламина (витамина B₁₂) может привести к нехватке фолиевой кислоты [19, 20].

Поэтому, когда их принимают в качестве пищевых добавок, необходимо контролировать статус этих трёх веществ.

Недостаток холина в рационе также может влиять на биомаркеры статуса фолиевой кислоты [30].

B₉ vs B₁₂

Приём ФК может маскировать дефицит витамина B₁₂ [8]. Т.е. по анализам крови будет казаться, что витамина B₁₂ достаточно, тогда как фактически он будет в дефиците.

Один из способов отличить недостаток ФК от нехватки витамина B₁₂ — это определение уровня метилмалоновой кислоты (ММК). Референсные уровни ММК указывают на дефицит фолиевой кислоты, тогда как повышенные уровни ММК сигнализируют о дефиците витамина B₁₂.

>>>>ВСЁ О ВИТАМИНЕ В12!

Взаимодействие фолиевой кислоты с лекарствами

Метотрексат, используемый для лечения рака и аутоиммунных заболеваний, является антагонистом фолиевой кислоты. Также некоторые противоэпилептические препараты и Сульфасалазин могут снизить уровень фолиевой кислоты в сыворотке [15].

Оптимальный уровень фолиевой кислоты

Используя данные национально репрезентативной выборки из Национального обследования состояния здоровья и питания США (NHANES), учёные провели когортное исследование с участием 29 тысяч человек [2].

Более низкие уровни фолиевой кислоты были отчётливо связаны с повышенной смертностью, с коэффициентом риска 1,30 для смертности от всех причин, 1,33 для смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и 1,47 для смертности от рака (первый квартиль против второго квартиля).

Зависимость общей смертности от уровня фолиевой кислоты в крови и пола

Оптимум для М: 30—45 нмоль/л = 13—20 нг/мл.

Оптимум для Ж: >40 нмоль/л = 17,5 нг/мл.

Российские референсные значение: 3—20 нг/мл = 7—45 нмоль/л, что свидетельствует о том, что почти вся российская популяция страдает от недостатка ФК!

А Вы???

Зависимость общей смертности от уровня фолиевой кислоты в крови и возраста

Оптимум для М и Ж до 60 лет: 30—50 нмоль/л = 13—22 нг/мл.

Во всей когорте самые низкие квартили фолиевой кислоты были связаны с гораздо большей частотой смерти всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний.

Любопытно, что у более молодых участников превышение уровня ФК выше ~50 нмоль/л приводило к небольшому росту риска смерти, тогда как у партиципантов, перешагнувших рубеж 60 лет, такого почти не наблюдалось. Из сравнения гендерных графиков следует, что этот вывод более применим к молодым мужчинам, чем к женщинам.

Также из графиков становится понятно, что защитная роль фолиевой кислоты усиливается с возрастом.

Теперь давайте обобщим данные в зависимости от возраста и пола.

Что мы имеем?

Оптимум для М: 30—45 нмоль/л = 13—20 нг/мл.

Оптимум для Ж: >40 нмоль/л = 17,5 нг/мл.

Оптимум для М и Ж до 60 лет: 30—50 нмоль/л = 13—22 нг/мл.

Оптимум для М и Ж после 60 лет: >50 нмоль/л = >22 нг/мл.

Тогда получим.

Оптимум для М до 60 лет: 30—45 нмоль/л = 13—20 нг/мл.

Оптимум для М после 60 лет: >50 нмоль/л = >22 нг/мл.

Оптимум для Ж до 60 лет: >40 нмоль/л = >17,5 нг/мл.

Оптимум для Ж после 60 лет: >50 нмоль/л = >22 нг/мл.

Авторы [2] особо отмечают, что

более высокие показатели смертности не ограничиваются лицами с дефицитом фолиевой кислоты (концентрация фолиевой кислоты в сыворотке <10 нмоль/л), но распространяется даже на тех, у кого т.н. нормальная концентрация.

Например, женщины с концентрацией фолиевой кислоты 20 нмоль/л имеют более чем 1,5-кратный риск смертности от всех причин по сравнению со средними значениями.

Важно! Аналогичные тенденции отмечаются во всех субпопуляциях [2].

Зависимость сердечно-сосудистой смертности от уровня фолиевой кислоты в крови и пола

Примерно аналогично общей смертности.

Зависимость сердечно-сосудистой смертности от уровня фолиевой кислоты в крови и возраста

Примерно аналогично общей смертности.

Из сопоставления графиков следует, что несколько повышенная смертность у молодых мужчин (до 60 лет) скорее всего, ассоциирована со смертностью от ССЗ.

Фолиевая кислота и рак

Авторы работы [2] отмечают, что дефицит ФК связан с полуторно-повышенным риском онкологии, при они этом не обнаружили негативного влияния избытка фолиевой кислоты при анализе смертности от рака во всей когорте, что согласуется с другими исследованиями.

Зависимость онкологической смертности от уровня фолиевой кислоты в крови и пола

Зависимость онкологической смертности от уровня фолиевой кислоты в крови и возраста

Таким образом, из этих графиков следует, что только дефицит ФК корреспондирует с онкологией.

Дефицит фолиевой кислоты прочно ассоциируется с повышенным риском рака (более 50%).

Вместе с тем авторы [2] справедливо отмечают, что влияние фолиевой кислоты на опухоли может существенно различаться в зависимости от типа и локализации рака.

Например, метаанализ [3] обнаружил незначительную связь между более высоким содержанием фолиевой кислоты в крови и смертностью от рака молочной железы.

Более высокая концентрация фолиевой кислоты в сыворотке достоверно коррелировала с повышенным риском колоректального рака у пациентов с колоректальными аденоматозными полипами, но не влияла на риск колоректального рака у здоровых людей [4].

В двойном слепом, плацебо-контролируемом, двухфакторном рандомизированном клиническом исследовании [5] одна группа три года принимало плацебо, а другая эти же три года принимала 1000 мкг (1 мг) синтетической ФК (СинФК). Авторы работы пришли к выводу, что СинФК в дозе 1 мг/сутки значительно повышала риск наличия трёх и более аденом и неколоректального рака, хотя и не влияла на риск развития колоректального рака. При этом, как считают авторы, необходимы дальнейшие исследования, ибо имеющиеся доказательства неоднозначны.

Систематический обзор и метаанализ [7] выявил, что приём СинФК не оказал значительного влияния на риск колоректального рака ни в рандомизированных контролируемых исследованиях, ни в когортных исследованиях.

Однако метаанализ 11 проспективных эпидемиологических исследований из США, Канады, Нидерландов и Швеции, в которых участвовало более 500 000 мужчин и женщин, показал: чем больше потребление ФК (с пищей и добавками), тем ниже риск развития колоректального рака [8]. К аналогичному выводу пришли авторы работы [11].

С другой стороны, исключительно высокие (супрафизиологические) дополнительные дозы фолиевой кислоты и введение ФК после установления микроскопических неопластических очагов в слизистой оболочке толстой кишки способствуют, а не подавляют колоректальный канцерогенез [8].

Основательный метаанализ рандомизированных контролируемых исследований [12] выявил, что приём СинФК не оказал существенного влияния на:

— общую заболеваемость раком (13 испытаний, n = 49 406);

— заболеваемость колоректальным раком (семь испытаний, n = 33 824);

— заболеваемость другим раком желудочно-кишечного тракта (два исследования, n = 20 228);

— заболеваемость раком предстательной железы (пять исследований, n = 27 065);

— заболеваемость другим раком мочеполовой системы (два испытания, n = 20 228);

— заболеваемость раком лёгкого (пять испытаний, n = 31 864);

— заболеваемость раком молочной железы (четыре исследования, n = 19 800);

— онкогематологические заболевания (три исследования, n = 25 670);

— общую смертность от рака (шесть испытаний, n = 31 930).

При этом для меланомы наблюдалось значительно сниженный риск (три испытания, n = 19 128).

Отмечается, что основными причинами этих несоответствий могут быть различия в биодоступности и метаболизме синтетической фолиевой кислоты и природного пищевого фолата, а также отличия в исходных характеристиках субъектов и методах оценки фолатного статуса [7].

Было показано, что избыток синтетической фолиевой кислоты (СинФК) подавляет цитотоксичность клеток-киллеров NK, что может способствовать развитию существующих предраковых и злокачественных поражений [17].

С другой стороны, многими исследователями предполагается, что фолиевая кислота обладает двойным модулирующим действием на канцерогенез в зависимости от дозы и времени начала приёма фолиевой кислоты.

Ввиду отсутствия единой позиции, исходя из Принципа разумной предосторожности, считаю, что людям с раком в анамнезе или с предраковым состоянием ЖКТ не следует принимать синтетическую фолиевую кислоту и надо избегать высоких доз активной фолиевой кислоты.

Что даёт приём фолиевой кислоты

Метаанализы рандомизированных контролируемых испытаний обнаружили [22, 23], что ФК оказывает на благотворное влияние на провоспалительные цитокины, в частности, приём фолиевой кислоты значительно снижал уровни С-реактивного белка в сыворотке, но не влиял на интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-альфа.

Метаанализ релевантных рандомизированных исследований [24] был проведён, чтобы оценить, снижает ли ФК прогрессирование атеросклероза, измеряемое толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий (ТИМСА). Оказалось, что добавки фолиевой кислоты эффективны в снижении прогрессирования ТИМСА, особенно у субъектов с хронической болезнью почек или высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, а также у людей с более высокими исходными уровнями ТИМСА или более значительным снижением уровня гомоцистеина.

Несколько исследований показали, что фолиевая кислота обладает антидепрессивными свойствами, либо может действовать как дополнительный агент для стандартного лечения антидепрессантами [6].

Результаты рандомизированного контролируемого исследования Британского совета медицинских исследований доказали, что ФК может предотвратить расщепление позвоночника и анэнцефалию [9].

Метаанализ [10] выявил, что приём фолиевой кислоты действенен для профилактики инсульта у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Обогащение фолиевой кислотой улучшает гликемический контроль для профилактики и лечения диабета [11].

Как уже отмечалось, приём ФК позволяет поддержать головной мозг в более юном состоянии.

Фолиевая кислота и гомоцистеин

Повышенный уровень гомоцистеина (Гцс) нередко связывают с увеличенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. И очень часто для снижения его величины используют фолиевую кислоту в той или иной форме.

Гомоцистеин: снижать или не снижать?

В последнем (третьем) обновлении Кокрейновского обзора влияния вмешательств, снижающих уровень гомоцистеина, на сердечно-сосудистые события [25] не было выявлено различий в эффектах вмешательств, снижающих уровень Гцс, в виде добавок витаминов B6, B9 или B12, принимаемых отдельно или в комбинации, по сравнению с плацебо на инфаркт миокарда и на смерть от любой причины. Иными словами, по мнению авторов, да, фолиевая кислота, витамины B6 или B12 снижают гомоцистеин, но это не уменьшает ССЗ или смертность. А ведь цель терапии, понятное дело, не в понижении какой-либо цифры в анализе крови, а в улучшении здоровья и продлении жизни.

Эти добавки, по-видимому, обеспечивают защиту от инсульта [25], причём в особенности у людей с высоким начальным уровнем гомоцистеина и низким количеством тромбоцитов [15] и у людей, не использующих статины [21].

Целевая группа Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям [26] и Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике [27] также утверждают, что Гцс не является причинным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако нас с Вами интересует не только и не столько сердечно-сосудистая смертность, сколько общая. Метаанализ одиннадцати проспективных исследований с участием 28 тыс. человек [36] показал, что уровень Гцс линейно и положительно связан с риском смертности от всех причин:

При этом риск смертности от всех причин увеличивался на 33,6% на каждые 5 мкмоль/л повышения уровня гомоцистеина [36].

Причём ассоциация более ярко выражена среди мужчин [37].

Афоня Радостный: снижать!

Я считаю, что гомоцистеин надо снижать. Я базируюсь не только на предыдущем графике, но и на модели оптимальных параметров тела.

В течение жизни уровень гомоцистеина в крови постепенно повышается. У детей он ~5 мкмоль/л. У взрослых — от 6 до 16 мкмоль/л. Т.е. в популяции есть взрослые, сохранившие оптимальный (детский) гомоцистеин!

Исходя из последнего графика (см. немного выше) и пунктов 2 и 3 модели оптимальных параметров тела, надо стремиться к нижней границе гомоцистеина, т.е. к уровню 5—7 мкмоль/л.

Мой личный опыт снижения гомоцистеина

Изюминка этой истории в том, что мой консультант, выдающийся российский липидолог д.м.н. проф. Сергиенко, был против моего желания понизить гомоцистеин.

Будучи убеждённым сторонником доказательной медицины, он при этом, понятное дело, ссылался на вышеназванный Кокрейновский обзор [25]. Я, со своей стороны, не спорил с выводами этого обзора, но руководствовался как графиком общей смертности, так и более общими принципами. А из них обоих следовало, что оптимальный гомоцистеин — 5—7 мкмоль/л.

Но! Во всех исследованиях, на которые ссылались кокрейновцы и их «браться по разуму» 🙂 [25—27], гомоцистеин, да, уменьшался, но лишь на 30% максимум, но при этом, нет, не попадал в «мой» оптимум! Это важный аспект, ибо я считаю, что Гцс надо снижать вдвое-трое, до упомянутых мною значений. А это совсем другая история и во всех авторитетных публикациях [25—27] она не исследовалась.

Поэтому я не согласился с авторитетами и принял решение снизить гомоцистеин, каковой изначально у меня был высоковат: в среднем около 17 мкмоль/л.

В итоге я за три года безрезультатно использовал ВСЕ известные протоколы снижения гомоцистеина. Да, это работало, но недостаточно: в 5—7 мкмоль/л я не попадал.

Пока — ура! — на начал принимать фолиновую кислоту. Именно она (в моём случае) оказалась тем, что нужно. Дозозависимо. Последние два года у меня гомоцистеин в среднем 6,9 мкмоль/л.

Побочные эффекты приёма фолиевой кислоты

У большинства людей нет побочных эффектов или они незначительны.

Тем не менее, как и все лекарства, фолиевая кислота может вызывать индивидуальные побочные эффекты у некоторых людей.

Риски от приёма фолиевой кислоты

Как уже отмечалось, высокое потребление синтетической фолиевой кислоты возможно иногда может ускорить прогрессирование предопухолевых поражений, увеличивая риск колоректального рака и, не исключено, других видов рака у некоторых (не всех) людей.

Ввиду отсутствия единой научной позиции, исходя из Принципа разумной предосторожности, считаю, что людям с раком в анамнезе или с предраковым состоянием ЖКТ следует избегать синтетической фолиевой кислоты.

Показано, что потребление синтетической фолиевой кислоты (СинФК), превышающее способность организма превращать ею в активную форму, приводит к неметаболизированной фолиевой кислоте (НемФК) в кровотоке [17, 44]. Это связано с уменьшением количества и активности естественных клеток-киллеров (NK-клеток, каковые являются частью неспецифического иммунного ответа), что может повлиять на иммунную систему, во всяком случае, у женщин в постменопаузе [17], но вероятно, и у всех других людей. Существенно, что эта связь не зависела ни от циркулирующего 5-метил-ТГФ, ни от общего количества фолиевой кислоты, т.е. именно избыток СинФК инициировал подавление активности NK, а не активная фолиевая кислота.

Концентрация НемФК в плазме достигала своего пика через 30–60 минут и не определялась через 8 часов перорального приёма СинФК [44].

Ограниченные исследования показывают, что однократные дозы 300 мкг или 400 мкг СинФК приводят к обнаруживаемым уровням неметаболизированной фолиевой кислоты (НемФК) в сыворотке крови, тогда как дозы 100 мкг или 200 мкг не показывают НемФК. Кроме того, по-видимому, имеет место взаимосвязь между дозой и частотой, при которой меньшие количества фолиевой кислоты, потребляемые чаще, вызывают более высокие концентрации НемФК, чем та же общая доза, потребляемая в больших количествах, но реже [15].

Из этого следует очевидный вывод: выбирайте добавки активную, а не синтетическую ФК. Если же приходится принимать синтетическую ФК, начинайте с половины таблетки — с 200 мкг.

Контроль статуса фолиевой кислоты в организме

Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке обычно используется для оценки статуса фолиевой кислоты.

Этот показатель, однако, чувствителен к недавнему пищевому рациону, поэтому он может не в полной мере характеризовать долгосрочную тенденцию.

Концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах отражает фолиевый статус в течение предшествующих 120 дней (т. е. за период полураспада эритроцитов) [30]. Более того, концентрация ФК в эритроцитах соответствует концентрации ФК в печени и, таким образом, считается, что она отражает общие запасы фолиевой кислоты в организме [31]. Концентрация выше 140 нг/мл указывает на адекватный статус фолиевой кислоты [13]. Однако величина <363 нмоль/л (160 нг/мл) указывает на начало истощения фолиевой кислоты [30]. «Технической консультацией Всемирной организацией здравоохранения по дефициту фолиевой кислоты и витамина B12 для оценки фолатного статуса населения» [32] на основе метаболического индикатора (повышение общего гомоцистеина в плазме) порог дефицита установлен примерно таким-же: 340 нмоль/л = 150 нг/мл.

В РФ референсные значения 140—840 нг/мл.

Хотя только в отдельных лабораториях Вы можете сдать такой анализ, тем не менее, такая возможность есть. И её надобно использовать, чтобы лучше понять состояние своего здоровья.

Ещё одним показателем, который используют для индикации статуса фолиевой кислоты, является концентрация гомоцистеина в плазме. Ведь уровни гомоцистеина повышаются, когда организм не может преобразовать гомоцистеин в метионин из-за дефицита 5-MTHF [13]. Пороговое значение гомоцистеина 10 мкмоль/л было предложено для оценки статуса фолиевой кислоты в популяции [14].

Но! Гомоцистеин не может быть принят за безусловный маркер статуса фолиевой кислоты, поскольку на него влияет куча других факторов. Его можно использовать только как дополнительный аргумент при определении дефицита ФК.

Краткое «итого»

Низкие уровни ФК однозначно связаны с заметно повышенной смертностью, тогда как при умеренно высоких уровнях не наблюдается существенный рост риска. Следовательно, есть смысл принимать фолиевую кислоту, чтобы достичь оптимального диапазона ФК.

При этом, исходя из Принципа разумной предосторожности, считаю, что не следует использовать синтетическую фолиевую кислоту, а людям с онкологией в анамнезе или с предраковым состоянием ЖКТ надо избегать высоких доз активной фолиевой кислоты.

Протокол оптимизации уровня фолиевой кислоты

1. Сдайте анализ крови на содержание фолиевой кислоты в сыворотке крови. Если имеется возможность, также сдайте анализ на содержание фолиевой кислоты в эритроцитах.

2. Проверьте, попадают ли результаты в оптимальный диапазон:

3. Если значения ниже оптимума, принимайте 400 мкг ФК в виде активной фолиевой кислоты или метафолина или фолиновой кислоты в течение месяца.

4. Принимайте ФК во время еды.

5. Через месяц сдайте анализ крови и корректируйте дозу в зависимости от результата.

6. Поступайте так до тех пор, пока Ваш результат не попадёт в оптимальный диапазон.

 Контроль  Концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах. Уровень фолиевой кислоты и витамина B₁₂ в сыворотке крови. Концентрация гомоцистеина в плазме. Средний объём эритроцита (MCV). Уровень железа и ферритина. Состояние ЖКТ (гастро-, колоноскопия ежегодно после 50 лет).

Будьте здоровы, молоды и счастливы. Вечно!

Email * Имя *

ПОДЕЛИСЬ ЭТОЙ ИНФОРМАЦИЕЙ С ДРУГОМ!

Литература

1. West AA, Caudill MA, Bailey LB (2020). «Folate». In BP Marriott, DF Birt, VA Stallings, AA Yates (eds.). Present Knowledge in Nutrition, Eleventh Edition. London, United Kingdom: Academic Press (Elsevier). pp. 273–88.
2. Peng Y, Dong B, Wang Z. Serum folate concentrations and all-cause, cardiovascular disease and cancer mortality: A cohort study based on 1999-2010 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Int J Cardiol. 2016 Sep 15;219:136-42. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.06.024. Epub 2016 Jun 15. PMID: 27323339.
3. Susanna C. Larsson, Edward Giovannucci, Alicja Wolk, Folate and Risk of Breast Cancer: A Meta-analysis, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 99, Issue 1, 3 January 2007, Pages 64–76, https://doi.org/10.1093/jnci/djk006
4. Chiang FF, Huang SC, Wang HM, Chen FP, Huang YC. High serum folate might have a potential dual effect on risk of colorectal cancer. Clin Nutr. 2015 Oct;34(5):986-90. doi: 10.1016/j.clnu.2014.10.011. Epub 2014 Nov 8. PMID: 25466949.
5. Cole BF, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Ahnen DJ, Bresalier RS, McKeown-Eyssen G, Summers RW, Rothstein RI, Burke CA, Snover DC, Church TR, Allen JI, Robertson DJ, Beck GJ, Bond JH, Byers T, Mandel JS, Mott LA, Pearson LH, Barry EL, Rees JR, Marcon N, Saibil F, Ueland PM, Greenberg ER; Polyp Prevention Study Group. Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial. JAMA. 2007 Jun 6;297(21):2351-9. doi: 10.1001/jama.297.21.2351. PMID: 17551129.
6. Paul RT, McDonnell AP, Kelly CB. Folic acid: neurochemistry, metabolism and relationship to depression. Hum Psychopharmacol. 2004 Oct;19(7):477-88. doi: 10.1002/hup.614. PMID: 15378677.
7. Kim YI. Will mandatory folic acid fortification prevent or promote cancer? Am J Clin Nutr. 2004 Nov;80(5):1123-8. doi: 10.1093/ajcn/80.5.1123. PMID: 15531657.
8. Moazzen S, Dolatkhah R, Tabrizi JS, Shaarbafi J, Alizadeh BZ, de Bock GH, Dastgiri S. Folic acid intake and folate status and colorectal cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Clin Nutr. 2018 Dec;37(6 Pt A):1926-1934. doi: 10.1016/j.clnu.2017.10.010. Epub 2017 Oct 28. PMID: 29132834.
9. Oakley GP Jr, Erickson JD, James LM, Mulinare J, Cordero JF. Prevention of folic acid-preventable spina bifida and anencephaly. Ciba Found Symp. 1994;181:212-23; discussion 223-31. doi: 10.1002/9780470514559.ch13. PMID: 8005026.
10. Tian T, Yang KQ, Cui JG, Zhou LL, Zhou XL. Folic Acid Supplementation for Stroke Prevention in Patients With Cardiovascular Disease. Am J Med Sci. 2017 Oct;354(4):379-387. doi: 10.1016/j.amjms.2017.05.020. PMID: 29078842.
11. Asbaghi O, Ashtary-Larky D, Bagheri R, Moosavian SP, Olyaei HP, Nazarian B, Rezaei Kelishadi M, Wong A, Candow DG, Dutheil F, Suzuki K, Alavi Naeini A. Folic Acid Supplementation Improves Glycemic Control for Diabetes Prevention and Management: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2021 Jul 9;13(7):2355. doi: 10.3390/nu13072355. PMID: 34371867; PMCID: PMC8308657.
12. Xu J, Wang C, Zhang X, Ouyang J, Zhang J. Serum folic acid levels and erectile dysfunction: A meta-analysis and systematic review. Andrologia. 2021 May;53(4):e14003. doi: 10.1111/and.14003. Epub 2021 Feb 7. PMID: 33550658.
13. Bailey LB, Stover PJ, McNulty H, Fenech MF, Gregory JF 3rd, Mills JL, Pfeiffer CM, Fazili Z, Zhang M, Ueland PM, Molloy AM, Caudill MA, Shane B, Berry RJ, Bailey RL, Hausman DB, Raghavan R, Raiten DJ. Biomarkers of Nutrition for Development-Folate Review. J Nutr. 2015 Jul;145(7):1636S-1680S. doi: 10.3945/jn.114.206599. Epub 2015 Jun 3. PMID: 26451605; PMCID: PMC4478945.
14. Stover PJ. Folic acid. In: Ross AC, Caballero B, Cousins RJ, Tucker KL, Ziegler TR, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 11th ed. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2012:358-68.
15. National Institutes of Health (NIH) Folate. Fact Sheet for Health Professionals // https://ods.od.nih.gov/factsheets/folate-HealthProfessional/#polymorphism
16. Martí-Carvajal AJ, Solà I, Lathyris D. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jan 15;1:CD006612. doi: 10.1002/14651858.CD006612.pub4. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2017 Aug 17;8:CD006612. PMID: 25590290.
17. Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, Wener MH, Johnston A, Wood B, Selhub J, McTiernan A, Yasui Y, Oral E, Potter JD, Ulrich CM. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006 Jan;136(1):189-94. doi: 10.1093/jn/136.1.189. PMID: 16365081.
18. Levomefolic acid // https://en.wikipedia.org/wiki/Levomefolic_acid
19. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet Neurol. 2006 Nov;5(11):949-60. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70598-1. PMID: 17052662.
20. Vreugdenhil G, Wognum AW, van Eijk HG, Swaak AJ. Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness. Ann Rheum Dis. 1990 Feb;49(2):93-8. doi: 10.1136/ard.49.2.93. PMID: 2317122; PMCID: PMC1003985.
21. Huo Y, Qin X, Wang J, Sun N, Zeng Q, Xu X, Liu L, Xu X, Wang X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: new insight from a meta-analysis. Int J Clin Pract. 2012 Jun;66(6):544-51. doi: 10.1111/j.1742-1241.2012.02929.x. PMID: 22607506.
22. Zargarzadeh N, Severo JS, Pizarro AB, Persad E, Mousavi SM. The Effects of Folic Acid Supplementation on Pro-inflammatory Mediators: a Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2021 Dec;43(12):e346-e363. doi: 10.1016/j.clinthera.2021.10.002. Epub 2021 Nov 29. PMID: 34857394.
23. Asbaghi O, Ashtary-Larky D, Bagheri R, Moosavian SP, Nazarian B, Afrisham R, Kelishadi MR, Wong A, Dutheil F, Suzuki K, Alavi Naeini A. Effects of Folic Acid Supplementation on Inflammatory Markers: A Grade-Assessed Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2021 Jul 6;13(7):2327. doi: 10.3390/nu13072327. PMID: 34371837; PMCID: PMC8308638.
24. Qin X, Xu M, Zhang Y, Li J, Xu X, Wang X, Xu X, Huo Y. Effect of folic acid supplementation on the progression of carotid intima-media thickness: a meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis. 2012 Jun;222(2):307-13. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.12.007. Epub 2011 Dec 9. PMID: 22209480.
25. Martí-Carvajal AJ, Solà I, Lathyris D, Dayer M. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Aug 17;8(8):CD006612. doi: 10.1002/14651858.CD006612.pub5. PMID: 28816346; PMCID: PMC6483699.
26. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, Coady S, D’Agostino RB Sr, Gibbons R, Greenland P, Lackland DT, Levy D, O’Donnell CJ, Robinson JG, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Sorlie P, Stone NJ, Wilson PWF. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):2935-2959. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.005. Epub 2013 Nov 12. Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):3026. PMID: 24239921; PMCID: PMC4700825.
27. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R, Deaton C, Ebrahim S, Fisher M, Germano G, Hobbs R, Hoes A, Karadeniz S, Mezzani A, Prescott E, Ryden L, Scherer M, Syvänne M, Scholte op Reimer WJ, Vrints C, Wood D, Zamorano JL, Zannad F; European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1635-701. doi: 10.1093/eurheartj/ehs092. Epub 2012 May 3. Erratum in: Eur Heart J. 2012 Sep;33(17):2126. PMID: 22555213.
28. Pan Y, Liu Y, Guo H, Jabir MS, Liu X, Cui W, Li D. Associations between Folate and Vitamin B12 Levels and Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis. Nutrients. 2017 Apr 13;9(4):382. doi: 10.3390/nu9040382. PMID: 28406440; PMCID: PMC5409721.
29. Bailey LB, Stover PJ, McNulty H, Fenech MF, Gregory JF 3rd, Mills JL, Pfeiffer CM, Fazili Z, Zhang M, Ueland PM, Molloy AM, Caudill MA, Shane B, Berry RJ, Bailey RL, Hausman DB, Raghavan R, Raiten DJ. Biomarkers of Nutrition for Development-Folate Review. J Nutr. 2015 Jul;145(7):1636S-1680S. doi: 10.3945/jn.114.206599. Epub 2015 Jun 3. PMID: 26451605; PMCID: PMC4478945.
30. Caudill MA. Folate and choline interrelationships: metabolic and potential health implications. In: Bailey LB, editor. Folate in health and disease. 2nd ed. Boca Raton (FL): CRC Press, Taylor and Francis Group; 2009. p. 449–65.
31. Wu A, Chanarin I, Slavin G, Levi AJ. Folate deficiency in the alcoholic—its relationship to clinical and haematological abnormalities, liver disease and folate stores. Br J Haematol. 1975 Mar;29(3):469-78. doi: 10.1111/j.1365-2141.1975.tb01844.x. PMID: 1191558.
32. de Benoist B. Conclusions of a WHO Technical Consultation on folate and vitamin B12 deficiencies. Food Nutr Bull. 2008 Jun;29(2 Suppl):S238-44. doi: 10.1177/15648265080292S129. PMID: 18709899.
33. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, Kok FJ, Jolles J, Katan MB, Verhoef P. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet. 2007 Jan 20;369(9557):208-16. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60109-3. PMID: 17240287.
34. Scaglione F, Panzavolta G. Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are not the same thing. Xenobiotica. 2014 May;44(5):480-8. doi: 10.3109/00498254.2013.845705. Epub 2014 Feb 4. PMID: 24494987.
35. Gristan YD, Moosavi L. Folinic Acid. [Updated 2021 Jul 16]. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK545232/
36. Fan R, Zhang A, Zhong F. Association between Homocysteine Levels and All-cause Mortality: A Dose-Response Meta-Analysis of Prospective Studies. Sci Rep. 2017;7(1):4769. Published 2017 Jul 6. doi:10.1038/s41598-017-05205-3
37. Zhang Z, Gu X, Fang X, Tang Z, Guan S, Liu H, Wu X, Wang C, Zhao Y. Homocysteine and the Risk of Cardiovascular Events and All-Cause Death in Elderly Population: A Community-Based Prospective Cohort Study. Ther Clin Risk Manag. 2020;16:471-481 https://doi.org/10.2147/TCRM.S239496
38. Niederberger KE, Dahms I, Broschard TH, Boehni R, Moser R. Safety evaluation of calcium L-methylfolate. Toxicol Rep. 2019;6:1018-1030. Published 2019 Sep 26. doi:10.1016/j.toxrep.2019.09.012
39. Scott J. Methyltetrahydrofolate: the superior alternative to folic acid. In: Krämer K., Hoppe P.-P., Packer L., editors. Nutraceuticals in Health and Disease Prevention. Dekker; New York: 2001. pp. 75–90
40. Zajecka JM, Fava M, Shelton RC, Barrentine LW, Young P, Papakostas GI. Long-term efficacy, safety, and tolerability of L-methylfolate calcium 15 mg as adjunctive therapy with selective serotonin reuptake inhibitors: a 12-month, open-label study following a placebo-controlled acute study. J Clin Psychiatry. 2016 May;77(5):654-60. doi: 10.4088/JCP.15m10181. PMID: 27035404.
41. Calcium l‐methylfolate as a source of folate added for nutritional purposes to infant and follow‐on formula, baby food and processed cereal‐based food. EFSA-Q-2018-00816. DOI: https://doi.org/10.2903/j.efsa.2020.5947
42. Bailey S.W., Ayling J.E. Total chemical synthesis of chirally pure (6S)-tetrahydrofolic acid // Methods in Enzymology / Ed. by D.B. McCormick, J.W. Suttie, C. Wagner. N.Y.: Academic Press, 1997. P. 3–16.
43. Скотт Дж. Метилтетрагидрофолат — превосходная альтернатива фолиевой кислоте. «Эффективная фармакотерапия. Акушерство и Гинекология», 2020, №4
44. Валоти Эрманно, Бьянки Давиде, Валетти Марко Описание изобретения к евразийскому патенту. https://patentimages.storage.googleapis.com/6f/d2/6a/83227490b27138/EA017742B1.pdf
45. Obeid, R., Schön, C., Pietrzik, K., Menzel, D., Wilhelm, M., Smulders, Y., Knapp, J. P., & Böhni, R. (2020). Pharmacokinetics of Sodium and Calcium Salts of (6S)-5-Methyltetrahydrofolic Acid Compared to Folic Acid and Indirect Comparison of the Two Salts. Nutrients, 12(12), 3623. https://doi.org/10.3390/nu12123623
46. David O. Kennedy. B Vitamins and the Brain: Mechanisms, Dose and Efficacy — A Review // Nutrients. 2016 Feb; 8(2): 68. doi: 10.3390/nu8020068

Фолиевая кислота. Витамин B9. Витамин В9. Когда принимать фолиевую кислоту, сколько принимать фолиевой кислоты, какую фолиевую кислоту принимать, кому принимать фолиевую кислоту, побочки фолиевой кислоты. Побочные эффекты фолиевой кислоты. Дефицит фолиевой кислоты. Избыток фолиевой кислоты. Фолиевая кислота повышена. Фолиевая кислота понижена.